新京葡萄最新官网国目前患有自身免疫性疾病的人群总数大约在5000多万人,预估市场规模在百亿元。这其中既有常见疾病如风湿,红斑狼疮,膜性肾病,炎性肠炎,银屑病,湿疹,过敏性哮喘等等,也有罕见难治型疾病如抗肾小球基底膜病,肌炎,I型糖尿病等。几乎在所有内科诊室都能遇见前来就诊的自免患者。外科和血液科则多见实体器官和骨髓移植后的GVHD患者。

                      目前临床上的自免患者长期依赖免疫抑制剂和激素来控制病情,长期使用具有严重的副作用。虽然生物制剂如TNF-α抗体、IL-17抗体、IL-23抗体也逐渐进入临床,但长期使用后的耐药性也是不可避免的。另外,有些自免病人对生物制剂本身就耐受,随着抗体制剂的广泛应用,可及性的提高,这类人群被暴露的数量也会逐年上升。再有,临床上的一些罕见难治型自免疾病,如前述的抗肾小球基底膜病,肌炎/皮肌炎,I型糖尿病,以及中枢神经性的多发性硬化等疾病,现在还处于无药可治的状态。因此临床上亟须创新型治疗技术和方法来满足自免患者的临床“刚需”。

                                                 以细胞治疗方法,尤其以自身固有的调节性T细胞(Treg,一类具有免疫抑制功能的T细胞亚群)为主的方法,是未来治疗自免疾病的必然趋势。具体原因如下:
(1)由于Treg是通过与抗原呈递细胞(如树突状细胞)结合,阻止了抗原呈递,从而在免疫反应的源头抑制了T细胞的激活,因此其免疫抑制效能要远高于抗体制剂(如IL-17抗体、IL-23抗体)。后者是通过与T细胞激活后所释放的细胞因子结合,实现在免疫反应中下游的免疫抑制;
(2)Treg细胞不同于小分子免疫抑制剂和生物制剂,它是“活”的。常规的药物通过血液系统在全身循环,缺乏区域趋向性;而Treg细胞会倾向去往炎症反应发生的地方,这是它本身固有的设计。因此,它的抗炎更为高效,这也是细胞治疗优于传统化药和生物制剂的根本原因。
(3)临床上罕见难治型自免疾病亟须新的治疗方法,这种临床上的迫切需求,也促使Treg细胞治疗成为关注的重点和热点。这也可以从资本市场上对近些年国外成立的Treg相关初创公司(Sonoma, GentiBio, Abata等)的投资力度得到印证。
Treg分化于CD4+T cell,占其总数5-10%发育上分两类:胸腺Treg:来源于胸腺。T细胞受体与自身抗原有较强的相互作用。诱导性Treg:来源于外周,通过接触抗原和特定细胞因子分化而来。
表面重要标志分子:CD4,CD25(IL2Ra)胞内重要标志分子:Foxp3 (核心转录因子)
Treg细胞疗法将改变自免用药布局
免疫激活始于抗原呈递
Treg阻止抗原呈递,源头阻断(高效免疫抑制)
描述
                                              (1)Treg制备对于自体Treg细胞过继方法,由于Treg细胞在体内本身数量就少(占CD4+T细胞总量的5-10%),来源受限,体外扩增困难,多次扩增后易失去免疫抑制能力,因此很难得到足够数量且功能稳定的Treg细胞。这是为什么虽然Treg细胞疗法在既往的临床试验中展示出很好的安全性和耐受性,但治疗效果欠佳的根本原因。即使是目前最新的Car-Treg/TCR-Treg技术,虽然通过抗原识别分子Car/TCR提高靶向性从而降低回输细胞的使用剂量,也仍然绕不过细胞制备初期的基础Treg扩增的步骤,以及回输后免疫抑制功能稳定性的问题。另外,如果患者Treg本身存在功能缺陷,那么在制备过程中还需要考虑如何恢复缺陷的功能(如果有方法解决)。(2)Treg归巢Treg并不是可以‘隔山打牛’的神仙细胞。和所有细胞治疗一样,Treg形成后,需要在体内循环,归巢到炎症局部起效。因而增加Treg的淋巴归巢,可以进一步提高Treg的免疫耐受功能。
自免患病人数与疾病种类:
现有治疗方法:
细胞治疗在自免疾病方面的机遇:
细胞治疗在自免疾病方面的机遇:
描述
RyR2-Calpain 通路决定Treg的粘附抑制功能
J Exp Med. 2017. 
J Clin Invest 2023.
树突状细胞迁徙通路决定Treg的局部归巢功能
Immunity. 2016.
描述
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